Sebuah studi baru yang diterbitkan di Psikiater Molekulery telah mengungkapkan bahwa dosis tunggal obat psikedelik 2,5-dimetoksi-4-iodoamphetamine (DOI) dapat menyebabkan perubahan jangka panjang pada struktur otak dan fleksibilitas kognitif pada tikus. Para peneliti menemukan bahwa tikus yang diberi DOI menjadi lebih peka terhadap isyarat yang sebelumnya diabaikan, sehingga memungkinkan mereka belajar lebih efisien dari pengalaman mereka. Efek ini tampaknya bergantung pada waktu pemberian obat dan pengalaman hewan setelah pengobatan.
DOI adalah psikedelik sintetik dari golongan amfetamin yang bekerja terutama dengan mengaktifkan reseptor serotonin di otak. Hal ini dikenal menyebabkan perubahan persepsi jangka panjang dan telah dipelajari karena kemampuannya meningkatkan neuroplastisitas, atau kemampuan otak untuk membentuk koneksi baru. Namun sebagian besar penelitian ini berfokus pada efek jangka pendek segera setelah pemberian obat.
Sedikit yang diketahui tentang bagaimana perubahan struktural di otak ini diterjemahkan ke dalam adaptasi perilaku jangka panjang, khususnya yang berkaitan dengan fleksibilitas kognitif, yang merupakan ciri utama kesehatan mental dan kesejahteraan. Fleksibilitas kognitif adalah kemampuan untuk menyesuaikan pemikiran atau perilaku seseorang sebagai respons terhadap informasi baru atau keadaan yang berubah, dan gangguan pada kemampuan ini sering kali dikaitkan dengan gangguan kesehatan mental seperti depresi, kecemasan, dan gangguan obsesif-kompulsif.
“Penelitian saya tertarik pada fleksibilitas kognitif secara umum dan hubungannya dengan perubahan plastisitas otak. Banyak kondisi neuropsikiatri yang memiliki gejala umum kekakuan kognitif, jadi saya ingin mempelajari bagaimana peningkatan neuroplastisitas dapat membuka keadaan kognitif yang lebih fleksibel untuk melepaskan otak yang terjebak. Ketika saya sedang menulis proposal PhD, sensasi psikedelik mulai meningkat dan yang membuat saya tertarik adalah gagasan bahwa saya dapat menggunakan obat-obatan ini sebagai alat untuk menginduksi neuroplastisitas yang cepat dan bertahan lama,” jelas Merima Šabanović, rekan pascadoktoral di the Departemen Psikiatri di Weill Cornell Medicine.
“Senyawa psikedelik serotonergik baru-baru ini muncul sebagai pengobatan yang menjanjikan untuk berbagai kondisi kejiwaan, meskipun mekanisme yang mendasarinya masih belum jelas. Telah dikemukakan bahwa kemampuan senyawa ini untuk secara cepat meningkatkan kapasitas otak untuk mengubah struktur dan fungsinya dapat menjadi katalisator perubahan perilaku secara luas, namun bukti mengenai perubahan kognitif yang terukur masih kurang, terutama dalam jangka waktu lama pasca pengobatan. ”
Penelitian yang dilakukan saat Sabanovic masih menjadi kandidat PhD di Universitas Oxford ini dilakukan pada tikus dewasa muda untuk menilai efek struktural dan kognitif DOI. Para peneliti memberikan DOI dosis tunggal kepada tikus dan kemudian mengevaluasi perilaku mereka menggunakan tugas pembelajaran pembalikan kompleks yang dirancang untuk mengukur fleksibilitas kognitif. Tugas ini mengharuskan tikus untuk menyesuaikan perilaku mereka berdasarkan perubahan pola penghargaan, sehingga memungkinkan para peneliti untuk melihat seberapa baik hewan tersebut dapat belajar dari hasil positif dan negatif.
Selain pengujian perilaku, para peneliti melakukan pencitraan otak untuk menilai perubahan struktur otak setelah pengobatan DOI. Mereka menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) untuk mencari perubahan volume otak, dengan fokus pada wilayah yang terkait dengan pemrosesan sensorik dan kontrol kognitif. Sampel otak dikumpulkan dari tikus 24 hingga 36 jam setelah pemberian obat untuk mengetahui perubahan struktural awal, serta beberapa minggu kemudian untuk menyelidiki efek jangka panjang.
Para peneliti juga memvariasikan waktu antara pengobatan dan pengujian untuk mengetahui apakah pengalaman pasca-obat mempengaruhi hasil. Dalam beberapa kasus, tikus diizinkan untuk melanjutkan tugas belajar pada hari-hari setelah pengobatan DOI, sementara dalam kasus lain, mereka dilarang melakukan tugas tersebut untuk melihat bagaimana kurangnya pengalaman pasca-obat akan mempengaruhi fleksibilitas kognitif mereka.
Šabanović dan rekan-rekannya menegaskan bahwa dosis tunggal DOI menyebabkan perubahan terukur pada struktur otak hanya dalam satu hari. Secara khusus, mereka menemukan peningkatan signifikan dalam volume beberapa wilayah otak, termasuk area sensorik dan asosiasi korteks, serta struktur subkortikal yang terlibat dalam proses kognitif tingkat tinggi. Temuan ini sejalan dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa psikedelik mendorong pertumbuhan cepat pada tulang dendritik dan koneksi sinaptik, yang keduanya merupakan penanda neuroplastisitas.
Namun, temuan paling menarik muncul ketika para peneliti melihat bagaimana DOI mempengaruhi fleksibilitas kognitif tikus dalam tugas belajar pembalikan. Awalnya, tikus yang diobati dengan DOI tidak menunjukkan peningkatan signifikan dalam akurasi pengambilan keputusan secara keseluruhan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Namun ketika para peneliti memperkenalkan tantangan baru—perubahan mendadak dalam struktur penghargaan—tikus yang diberi DOI menunjukkan strategi pembelajaran yang unik.
Berbeda dengan tikus kontrol, yang terutama belajar dari imbalan, tikus yang diberi perlakuan DOI mulai belajar dari tidak adanya imbalan, atau “penghilangan imbalan”. Hal ini menunjukkan adanya pergeseran dalam strategi kognitif, yang menunjukkan peningkatan kepekaan terhadap umpan balik negatif yang sebelumnya diabaikan.
Para peneliti juga menemukan bahwa efek kognitif ini tidak terjadi secara langsung tetapi berkembang seiring berjalannya waktu. Tikus yang menjalani tantangan baru satu minggu setelah pengobatan DOI menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kemampuan mereka beradaptasi dengan struktur tugas baru, menunjukkan bahwa manfaat DOI pada fleksibilitas kognitif memerlukan waktu untuk terwujud.
Menariknya, ketika para peneliti menguji tikus tersebut hanya satu hari setelah pengobatan, mereka tidak mengamati adanya peningkatan, hal ini menunjukkan bahwa waktu tantangan pasca-pengobatan memainkan peran penting dalam bagaimana obat mempengaruhi fleksibilitas kognitif.
Studi tersebut juga menunjukkan bahwa pengalaman yang dialami tikus selama seminggu setelah pengobatan DOI sangatlah penting. Tikus yang diizinkan untuk terus mempraktikkan tugas belajar selama periode ini menunjukkan peningkatan yang lebih besar dalam fleksibilitas kognitif, sedangkan tikus yang dilarang melakukan tugas tersebut tidak menunjukkan tingkat peningkatan yang sama. Faktanya, kelompok yang terakhir memiliki kinerja yang lebih buruk dibandingkan kelompok kontrol dalam beberapa kasus, menunjukkan bahwa manfaat kognitif DOI mungkin bergantung pada keterlibatan kognitif yang berkelanjutan setelah obat diberikan.
“Dalam penelitian ini, kami menemukan bahwa dosis tunggal obat psikedelik (±)-DOI memiliki efek jangka panjang pada kemampuan tikus beradaptasi dalam tugas pengambilan keputusan yang kompleks,” kata Šabanović kepada PsyPost. “Yang mengejutkan, (±)-DOI menyebabkan perubahan paradigma dalam strategi kognitif sehingga hewan mengembangkan kepekaan baru untuk menghargai kelalaian yang belum pernah terlihat pada tikus yang telah kami uji pada tugas ini. Biasanya, tikus mengabaikan uji coba ketika mereka tidak mendapat imbalan, yang berarti kita hanya belajar dari soal-soal yang kita jawab dengan benar dalam ujian, dan sama sekali mengabaikan soal-soal yang kita jawab salah. Namun, tikus yang disuntik dengan (±)-DOI sebelumnya mampu menggunakan isyarat yang sebelumnya diabaikan ini dalam beberapa minggu setelah pengobatan dan sebagai hasilnya, mereka melakukan tugas dengan lebih baik.”
“Meskipun ide dasarnya sederhana – menemukan efek kognitif dari pengobatan psikedelik tunggal beberapa hari dan minggu setelah senyawa tersebut keluar dari sistem – pendekatan ini berisiko karena tugas kognitif yang kompleks pada tikus memerlukan pelatihan dan pengujian harian selama berbulan-bulan, tanpa jaminan. temuan. Kami menguji tikus yang sehat, tidak ada defisit yang harus diselamatkan, dan tikus sebenarnya sangat baik dalam melakukan tugas tersebut. Jadi, dengan hanya ada sedikit waktu untuk mengubah kinerja, kami terkejut melihat bahwa satu dosis obat ini dapat memberikan efek yang besar dan unik beberapa minggu setelah pengobatan.”
“Kami beruntung bisa melakukan eksperimen sesuai urutan yang kami lakukan, karena kami mendapatkan hasil positif yang 'baik' terlebih dahulu – perubahan dalam strategi, dan kemampuan beradaptasi yang lebih baik dengan jeda satu minggu sebelum tantangan kognitif, Šabanović menjelaskan. “Kalau dipikir-pikir, jika kami mendapatkan hasil negatif dalam dua putaran, kami mungkin akan meninggalkan proyek ini karena saya terburu-buru untuk lulus tepat waktu. Namun, kami masih mengendalikan kegembiraan awal kami terhadap hasil positif dan melakukan pendekatan terhadap temuan tersebut dengan hati-hati.”
“Daripada langsung memikirkan apa yang bisa menjadi 'hal besar' berikutnya untuk proyek ini, kami bertanya-tanya apa lagi yang bisa menjelaskan hasil kami, khususnya apakah kesenjangan satu minggu antara pengobatan obat dan tantangan baru adalah kuncinya. Kami memusatkan perhatian pada kontrol yang ketat, meskipun sangat memakan waktu untuk menguraikan apa yang membentuk perilaku yang kami lihat.”
“Kemudian ternyata efek signifikan pada kemampuan beradaptasi baru tidak muncul segera setelah pengobatan, karena efek tidak ada saat kami menguji tikus satu hari setelah injeksi (±)-DOI, atau saat hewan dilarang mengikuti pelatihan antara pemberian obat dan pembalikan aturan baru,” lanjut Šabanović. “Konsep krusial yang terus menjadi bahan diskusi kami adalah konsolidasi — proses lambat yang melaluinya perubahan molekuler dan saraf berubah menjadi perubahan permanen dalam sirkuit otak melalui proses pemangkasan 'plastisitas ke bawah' yang diarahkan oleh lingkungan. Studi kognitif sebelumnya tentang psikedelik berfokus pada fase akut atau segera pasca-akut ketika obat tersebut tidak melakukan apa pun atau memperburuk kinerja (tidak mengherankan mengingat efek psikedelik yang mendalam pada perhatian dan pemrosesan sensorik).”
Fakta bahwa manfaat kognitif DOI hanya diamati setelah penundaan menunjukkan bahwa efek penuh psikedelik pada fleksibilitas kognitif mungkin memerlukan waktu untuk berkembang. Hal ini menimbulkan pertanyaan tentang waktu optimal untuk intervensi terapeutik yang melibatkan psikedelik. Penelitian di masa depan dapat mengeksplorasi bagaimana perbedaan interval antara pemberian obat dan tantangan kognitif mempengaruhi hasil.
“Hubungan antara neuroplastisitas yang dipicu secara cepat dan perubahan suasana hati yang terlihat pada penggunaan psikedelik memang patut mendapat perhatian yang telah dikeluarkan oleh komunitas riset untuk penelitian semacam itu,” kata Šabanović. “Tapi, obat lain juga bisa menimbulkan efek seperti itu. Yang unik dari psikedelik adalah berapa lama efek ini bertahan, selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun, yang menyebabkan perubahan kepribadian – sesuatu yang tidak dapat dilakukan oleh obat lain. Dan sementara penelitian besar sedang dilakukan untuk mempelajari tulang belakang dan dendrit, reseptor dan sinapsis, perilaku praklinis yang kami ukur untuk menerjemahkan dan mempelajari mekanisme transformasi yang diamati di klinik masih terbatas pada efek jangka pendek dan tes antidepresan reduktif.”
“Saat kita mengagumi efek langsung pasca-perawatan yang mencolok ini dan menavigasi bidang penelitian psikedelik yang masih muda dan dapat berubah, apakah kita telah mengabaikan fase kritis ketika plastisitas saraf benar-benar terintegrasi ke dalam otak dan pengarahan kognisi dan perilakunya? Penelitian kami menunjukkan bahwa perubahan perilaku yang bertahan lama tampaknya terjadi dalam ritme yang berbeda, perubahan yang menuntut pemahaman yang lebih baik tentang plastisitas ke bawah dan bagaimana konteks di mana perubahan ini terjadi membentuk dampak yang kita lihat.”
Penelitian, “Efek dinamis yang bertahan lama dari psikedelik 2,5-dimetoksi-4-iodoamphetamine ((±)-DOI) pada fleksibilitas kognitif,” ditulis oleh Merima Šabanović, Alberto Lazari, Marta Blanco-Pozo, Cristiana Tisca, Mohamed Tachrount, Aurea B. Martins-Bach, Jason P. Lerch, Mark E. Walton, dan David M. Bannerman.
